Acidi boronici

Gli acidi boronici derivano formalmente dall’acido borico in cui un gruppo -OH è sostituito da un gruppo alchilico o da un gruppo arilico e hanno formula RB(OH)2 . Presentando un legame carbonio-boro, gli acidi boronici, appartengono alla più ampia classe dei composti organici del boro.

Gli acidi boronici furono sintetizzati per la prima volta dal chimico inglese Sir Edward Frankland nel 1860 e possono essere utilizzati come elementi costitutivi e come intermedi sintetici risultando i composti organici del boro più studiati.

L’applicazione di questi composti nella chimica di sintesi è dovuta alla loro reattività, stabilità e bassa tossicità e anche perché quando si considera la progettazione di farmaci gli acidi boronici sono ulteriormente degradati ad acido borico, che viene eliminato dall’organismo.

Unitamente agli acidi borinici che hanno formula R2B(OH), gli acidi boronici sono considerati un pilastro della chimica organica moderna per la costruzione di legami carbonio-carbonio e  legami carbonio-eteroatomo. Infatti l’interesse principale degli acidi boronici e dei loro esteri è il loro utilizzo come intermedi nelle reazioni di accoppiamento.

Le reazioni di accoppiamento consentono la formazione di nuovi legami carbonio-carbonio per la costruzione di molecole nuove e complesse che presentano proprietà specifiche. Le reazioni di accoppiamento sono state insignite del Premio Nobel per la Chimica nel 2010 a Richard Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki.

Proprietà degli acidi boronici

L’atomo di boro in un acido boronico è isoelettronico con l’atomo di carbonio di un carbocatione. Entrambi hanno ibridazione sp2 , presentano un orbitale p vuoto e adottano una geometria planare trigonale. A differenza di un carbocatione, tuttavia, la debole acidità di Lewis di un acido boronico consente la formazione reversibile di legami covalenti.

Gli acidi boronici sono considerati acidi di Lewis e, a seconda della natura del gruppo R, hanno valori di  pKa che vanno da 4 a 10 sebbene solitamente gli acidi arilboronici siano più acidi degli acidi alchilboronici. Se un gruppo elettronattrattore è attaccato ad un acido boronico aromatico, il valore pKa diminuisce, mentre un gruppo elettrondonatore aumenta il valore pKa.

In soluzioni acquose possono agire da acidi di Lewis secondo la reazione:
RB(OH)2 + 2 H2O ⇌ [RB(OH)3] + H3O+
A pH fisiologico rimangono nella loro forma trigonale protonata e priva di carica ma, in soluzioni acquose con valori di pH superiori a pKa, vengono convertiti in forme tetraedriche anioniche. Pertanto, l’equilibrio tra la forma ionizzata e quella non ionizzata dipende dalle differenze tra il livello di pH e il valore di pKa.

Come acidi di Lewis, questi composti possono formare addotti con basi di Lewis come, ad esempio gli anioni idrossido e gruppi donatori di elettroni, come azoto o ossigeno e comportarsi anche come elettrofili. Nonostante le loro caratteristiche, gli acidi boronici non hanno avuto una grande considerazione in ambito biologico a causa della loro instabilità ossidativa.

acido fenilboronico
acido fenilboronico

A pH fisiologico, l’acido fenilboronico e i suoi esteri boronici vengono ossidati dalle specie reattive dell’ossigeno a velocità paragonabili a quelle dei tioli. Infatti in un acido boronico, l’orbitale p vuoto del boro è soggetto ad attacco da parte di specie nucleofile come l’atomo di ossigeno di una specie reattiva dell’ossigeno. La successiva migrazione del carbonio dal boro all’ossigeno porta ad un estere borico che è labile che subisce una rapida idrolisi con formazione di un alcol e di acido borico.

Sintesi

Possono essere ottenuti attraverso diverse vie sintetiche. Il metodo più comune prevede la reazione tra i reattivi di Grignard e esteri borati. Ad esempio, l’acido fenilboronico viene ottenuto dalla reazione tra bromuro di fenilmagnesio e trimetilborato seguita da idrolisi:
PhMgBr + B(OCH3)3 → PhB(OCH3)2 + CH3OMgBr
PhB(OCH3)2 + 2 H2O → PhB(OH)2 + 2 CH3OH

sintesi
sintesi

È stata riportata una sintesi diretta semplice ed efficiente catalizzata da palladio di acidi arilboronici dai corrispondenti cloruri arilici utilizzando il tetraidrossidiboro B2(OH)4

Nell’ambito della ricerca sono state riportate le condizioni per l’accoppiamento elettrochimico di alogenuri arilici, Ar–X e un trialchilborato come B(OCH3)3 per la sintesi di acidi arilboronici.

Attività antibatterica

La resistenza agli antibiotici è una delle maggiori preoccupazioni per la salute umana. La resistenza dei batteri agli antibiotici (AMR, Antimicrobial resistance) ha reso necessaria una valutazione dell’impatto in sanità pubblica, specifica per patogeno, per antibiotico e per area geografica.

Le β-lattamasi sono enzimi prodotti da alcuni batteri e responsabili della loro resistenza agli antibiotici β-lattamici come le penicilline, le cefamicine e le cefalosporine. Questi enzimi inattivano l’attività di questi antibiotici idrolizzando la struttura che li accomuna costituita dall’anello β-lattamico.

β lattame
β lattame

Pertanto la ricerca si è indirizzata alla progettazione di nuovi potenziali inibitori di questi enzimi.  Tra le varie sostanze che possono inibire le β-lattamasi, un gruppo di ricerca dell’Università di Oxford ha scoperto gli acidi boronici che hanno mostrato la loro capacità connettersi con il residuo di serina di questo enzima.

Il gruppo elettrofilo del boro presenta analogie con il gruppo carbonilico presente nell’anello β-lattamico, e la sostituzione del carbonile con il boro porta alla formazione di un addotto tetraedrico con la serina che di conseguenza inibisce questi enzimi in modo reversibile. La formazione di questo complesso porta all’inibizione della sintesi della parete cellulare dei batteri.

Gli acidi boronici che formano questo addotto tetraedrico e causano questa inibizione possono anche essere indicati come inibitori dello stato di transizione dell’acido boronico e sono analoghi dello stato di transizione non lattamici. Interazioni specifiche con varie β-lattamasi possono essere raggiunte attraverso l’introduzione di diversi gruppi chimici sul carbonio che trasporta il gruppo dell’acido boronico, fornendo un’attività inibitoria in modo selettivo per i diversi tipi di questi enzimi.

Vaborbactam
Vaborbactam

Un esempio è costituito di una specie che agisce come inibitore della β-lattamasi è il vaborbactam, che è stato approvato dalla FDA nel 2017 e dall’EMA nel 2018. Sebbene non sia efficace come antibiotico di per sé, ripristina la potenza degli antibiotici esistenti inibendo gli enzimi β-lattamasi che altrimenti li degraderebbero. Se combinato con un antibiotico appropriato, come ad esempio il Meropenem, antibiotico che agisce inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni batteriche sostenute da gram-negativi

Oltre al vaborbactam, altri composti dell’acido boronico hanno mostrato la stessa attività come, ad esempio, gli acidi α-ammido-β-triazoliletanoboronico chirali

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