Ketamina

La  ketamina, sintetizzata dal chimico statunitense Calvin Stevens nel 1962,  è un’arilcicloesilammina congenere della fenciclidina e originariamente utilizzata come anestetico. Nel 1970 la Food and Drug Administration approvò l’uso della ketamina negli esseri umani e fu utilizzata come anestetico sui campi di battaglia durante la guerra in Vietnam.

Attualmente la ketamina in campo medico è utilizzata quale anestetico generalmente per uso veterinario, nel trattamento del dolore acuto, dell’epilessia, della depressione, dell’ansia e nella terapia delle ustioni. Tuttavia, per i suoi effetti dissociativi e psichedelici, è usata illegalmente come droga ricreativa. Viene usata da sola o spesso in combinazione con MDMA nota come ecstasy, anfetamine, metanfetamine o cocaina.

Può produrre infatti sensazioni di euforia, stimolazione, rilassamento, distacco da sé stessi sebbene gli effetti varino da persona a persona e dalla dose assunta. La ketamina distorce la percezione della vista e del suono, induce uno stato di sedazione, immobilità e amnesia.  Gli effetti a lungo termine dell’uso di ketamina possono includere flashback, perdita di memoria e problemi di concentrazione.

L’uso regolare può causare depressione e, occasionalmente, sintomi psicotici come allucinazioni. La ketamina può anche peggiorare i problemi di salute mentale esistenti.

La ketamina produce i suoi effetti, che possono variare da 45 minuti a 3 ore, in un tempo variabile da 30 secondi a 20 minuti. È venduta illegalmente sotto forma di polvere che viene tagliata e sniffata o aggiunta a tabacco o marijuana e fumata. Disciolta in soluzione  può essere iniettata o aggiunta a drink e bevuta e spesso usata come droga da stupro poiché provoca perdita di memoria a breve termine e disturbi della capacità di giudizio.

Struttura della ketamina

La ketamina, il cui nome I.U.P.A.C. è (RS)-2-(2-clorofenil)-2-metilammino-cicloesan-1-one, ha formula C₁₃H₁₆ClNO è  costituita da due anelli di cui uno aromatico che presenta un gruppo amminico e un gruppo chetonico. Appartiene alla classe dei cicloesanoni in cui uno degli idrogeni in posizione 2 è sostituito da un gruppo 2-clorofenile, mentre l’altro è sostituito da un gruppo metilammino.

Ha un carbonio chirale e pertanto può presentarsi sotto forma di due enantiomeri R o S che mostrano una diversa attività clinica e farmacologica e le preparazioni farmaceutiche più comuni di ketamina contengono una miscela racemica.

L’enantiomero S è usato per il trattamento di alcuni problemi di salute mentale, come l’ansia resistente ad altri trattamenti ed è più potente e ha maggiori effetti psichedelici rispetto all’enantiomero R e presenta il vantaggio, rispetto a quest’ultimo, di essere eliminato in tempi più rapidi dall’organismo.

Sintesi 

Tradizionalmente la sintesi avviene tramite la reazione dell’o-clorobenzonitrile ottenuto per ammossidazione dell’o-clorotoluene e i reattivi di Grignard come il  bromuro di ciclopentilmagnesio ottenuto in seguito alla reazione in ambiente anidro ed opportunamente catalizzata da tetraidrofurano tra il magnesio metallico e il bromociclopentano.

Dalla reazione si ottiene l’o-clorofenil ciclopentilchetone seguita dall’α-bromurazione del chetone. Dalla  reazione con la metilammina si  forma un’α-idrossiimmina il cui riscaldamento dà come risultato la ketamina attraverso un riarrangiamento dell’α-idrossiimmina con una resa del 60%.

Poiché la domanda di ketamina continua ad aumentare, i ricercatori stanno esplorando attivamente nuovi metodi di sintesi e migliorando quelli esistenti. Gli sviluppi futuri potrebbero concentrarsi sull’uso di approcci più verdi e sostenibili, come l’utilizzo di materie prime rinnovabili e processi catalitici.

Di recente è stato sviluppato un nuovo ed efficiente protocollo per la sintesi della ketamina, utilizzando l’intermedio idrossichetone. Nel processo che avviene in cinque stadi il cicloesanone è fatto reagire con il  bromuro di 2-clorofenil magnesio seguito da disidratazione in presenza di un liquido ionico acido.

L’ossidazione dell’alchene dà, come prodotto di reazione, il corrispondente intermedio idrossichetone. L’imminazione di questo intermedio mediante metilammina e infine il riarrangiamento dell’immina ottenuta a temperatura elevata portano alla sintesi della ketamina.

Le elevate rese di reazione e l’uso di materiali sicuri e disponibili in commercio senza la necessità di utilizzare acidi corrosivi nella fase di disidratazione sono alcuni dei vantaggi di questa procedura rispetto a quelle comunemente riportate per la sintesi di tale composto.