Esplorando la via del mevalonato: colesterolo, isoprenoidi e oltre

La via del mevalonato, mevalonate pathway (MP) o via dell’acido mevalonico è una serie di reazioni biochimiche che si verificano nelle cellule degli organismi viventi. Attraverso questa via metabolica si ottengono importanti composti come gli isoprenoidi, che includono molecole come colesterolo e ormoni steroidei.

Questi ultimi svolgono un ruolo essenziale in un’ampia gamma di funzioni fisiologiche, tra cui la crescita, lo sviluppo, il metabolismo energetico, l’omeostasi e la riproduzione

Oltre che nella sintesi di isoprenoidi la via del mevalonato ha un ruolo critico nella regolazione del metabolismo lipidico. Essa influisce sulla produzione di colesterolo e su altre molecole lipide coinvolte nel trasporto di lipidi nel corpo.

La via del mevalonato è bersaglio di farmaci noti come statine, utilizzati per abbassare i livelli di colesterolo nel sangue. Le statine inibiscono specifici enzimi della via del mevalonato, riducendo così la produzione di colesterolo endogeno.

Le alterazioni nella regolazione della via del mevalonato possono contribuire allo sviluppo di malattie cardiovascolari, ipercolesterolemia familiare, disordini metabolici congeniti e altre condizioni cliniche.

Reazioni della via del mevalonato

Nella prima reazione l’acetil-CoA proveniente dal ciclo dell’acido citrico è convertito in acetoacetil-CoA. Quest’ultimo è un tioestere prodotto della condensazione di un tiolo, che in questo caso è il coenzima A e l’acido acetoacetico grazie all’azione di una tiolasi, enzima appartenente alla classe delle transferasi

1° stadio da Chimicamo
1° stadio della via del mevalonato

La seconda reazione prevede la condensazione dell’acetil-CoA con l’acetoacetil-CoA per formare 3-idrossi-3 -metilglutaril -CoA (HMG-CoA) grazie all’azione dell’ idrossimetilglutaril-CoA sintasi

via del mevalonato da Chimicamo
reazioni della via del mevalonato

L’HMG-CoA è ridotto a mevalonato dal NADPH . Questa reazione è il passaggio obbligato nella sintesi del colesterolo, pertanto, l’enzima che catalizza la reazione ovvero la HMG-CoA reduttasi è un bersaglio delle statine che costituiscono i più comuni farmaci per abbassare il colesterolo.

Dopo una serie di reazioni che includono la fosforilazione, la decarbossilazione e la riduzione e coinvolgono specifici enzimi si ottiene il 3-isopentenil pirofosfato e infine il dimetilallil pirofosfato. L’isopentenil pirofosfato e il dimetilallil pirofosfato sono gli elementi costitutivi di un gruppo eterogeneo di biomolecole come l’eme, colesterolo, vitamina K, steroidi e coenzima Q10.

La farnesil pirofosfato sintasi catalizza le reazioni di condensazione sequenziali del dimetilallil pirofosfato con 2 unità di 3-isopentenil pirofosfato per formare il farnesil pirofosfato in due passaggi

Il dimetilallil pirofosfato reagisce con il 3-isopentenil pirofosfato formando geranil pirofosfato. Quest’ultimo reagisce quindi con un’altra molecola di 3-isopentenil pirofosfato per formare il farnesil pirofosfato

Dal farnesil pirofosfato al colesterolo

Il farnesil pirofosfato è l’ultimo composto nella via metabolica del mevalonato. La maggior parte di esso è convertito in colesterolo e prodotti derivati dagli steroli come ormoni steroidei, vitamina D, acidi biliari e lipoproteine.

sintesi del colesterolo da Chimicamo
sintesi del colesterolo

Il farnesil pirofosfato è convertito in squalene per azione dello squalene sintasi, enzima appartenente alla classe delle transferasi secondo la reazione:
2 farnesil pirofosfato + NADPH+ H+ ⇄ squalene + pirofosfato + NAD(P)+

La reazione prosegue fino alla sintesi del lanosterolo, precursore del colesterolo.  La formazione del colesterolo prodotto finale dal lanosterolo avviene dopo una serie di circa una dozzina di ulteriori passaggi metabolici. La via della biosintesi del colesterolo ha diverse importanti funzioni fisiologiche.
Il suo metabolita finale, il colesterolo, è il precursore di numerose molecole fisiologicamente importanti tra cui gli ossisteroli e gli acidi biliari e costituisce la base della sintesi dell’ormone steroideo.
La via della biosintesi del colesterolo è di notevole interesse biomedico a causa del suo coinvolgimento in molteplici processi patologici. Un’eccessiva sintesi di colesterolo può portare all’ipercolesterolemia, uno dei tanti fenomeni patologici implicati nelle malattie cardiovascolari e nello sviluppo della sindrome metabolica.
I trattamenti che mirano a prevenire l’ipercolesterolemia limitano la sintesi endogena del colesterolo e comportano l’inibizione reversibile dell’enzima che catalizza la fase di limitazione della velocità nel percorso

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