Xenobiotici
Gli xenobiotici sono sostanze estranee alla vita animale a cui è esposto l’uomo come farmaci, pesticidi, cosmetici, aromi, fragranze, additivi alimentari, prodotti chimici industriali e inquinanti ambientali.
È stato stimato che gli esseri umani siano esposti a 1-3 milioni di xenobiotici nel corso della loro vita che entrano nell’organismo attraverso la dieta, l’aria, l’acqua potabile e la somministrazione di farmaci. L’esposizione prolungata agli xenobiotici, anche a basse concentrazioni, può avere effetti tossici, mutageni o teratogeni.
Tra gli xenobiotici, dal greco ξένος (straniero) e βίος (vita), vi sono pesticidi policlorurati, idrocarburi policiclici aromatici e idrocarburi derivanti dal petrolio, scarsamente degradabili a causa dei forti legami molecolari, alto peso molecolare, idrofobicità, e una solubilità relativamente inferiore in acqua.
Al fine di prevenire o minimizzare gli effetti negativi degli xenobiotici e per determinare i maggiori inquinanti numerose organizzazioni europee e mondiali, come l’Agenzia europea per l’ambiente, l’Environmental Protection Agency e l’Agenzia europea per i medicinali hanno condotto ricerche sui loro impatti sull’ambiente, sugli esseri umani, sugli animali, sulle concentrazioni di contaminanti presenti nell’ambiente e sui metodi per rilevare composti dannosi.
Metabolismo degli xenobiotici
Gli enzimi metabolizzanti gli xenobiotici sono stati classificati in enzimi di fase I o di fase II a seconda dei loro substrati, dell’attività e, occasionalmente, in base alla loro sequenza nelle vie metaboliche.
Gli enzimi di fase I sono responsabili delle reazioni che coinvolgono l’ossidazione, tramite il citocromo P450, la riduzione e l’idrolisi per produrre un metabolita polare idrosolubile.
Gli enzimi di fase II trasferiscono un gruppo idrofilo endogeno che spesso facilita l’escrezione della molecola dall’organismo tramite reazioni di glucuronidazione grazie all’azione dell’UDP-glucuronosiltransferasi, coniugazione del glutatione, metilazione, acetilazione, solfatazione e coniugazione di amminoacidi.
La conoscenza di tali enzimi, del loro meccanismo di azione e dei prodotti delle reazioni può essere di supporto alla conoscenza delle modalità attraverso le quali agiscono gli xenobiotici. Ampi studi sono stati fatti, nello specifico, in relazione alle fasi di biotrasformazione dei farmaci.
Lo studio del metabolismo o della biotrasformazione dei farmaci è di vitale importanza per la comprensione del decorso temporale dei farmaci nell’organismo, della determinazione della posologia, della farmacocinetica e della tossicologia dei metaboliti dei farmaci e delle interazioni delle combinazioni di farmaci multivalenti.
La biotrasformazione o il metabolismo dei farmaci avviene principalmente nel fegato, nei reni, nella pelle e nel tratto gastrointestinale. Nel fegato, la biotrasformazione comporta idrolisi, ossidazione, riduzione o demetilazione e coniugazione del metabolita con glicina, glucuronide, solfato o ippurato con successiva secrezione nella bile.
Nel rene, i farmaci possono essere filtrati, filtrati e secreti, filtrati e riassorbiti passivamente oppure filtrati o secreti attivamente e riassorbiti passivamente.
Reazioni di fase 1
Le reazioni di fase 1 avvengono principalmente nel fegato, attraverso importanti sistemi enzimatici la cui attività può essere anche indotta o inibita da certi farmaci. I citocromi disintossicano e bioattivano molte sostanze chimiche xenobiotiche e tramite reazioni di funzionalizzazione come la N- e O -dealchilazione, l’idrossilazione sia alifatica che aromatica, la N- e S-ossidazione e la deaminazione.
Si ottengono così reazioni di funzionalizzazione dello xenobiotico in cui gruppi polari come -COOH, -OH o -NH2 vengono introdotti nelle molecole. Il gruppo polare consente un aumento dell’idrofilicità delle molecole.
Le reazioni di fase 1 costituiscono la fase non sintetica in cui si verificano cambiamenti nelle molecole e precedono quelle della fase 2 in si formano solitamente composti idrofili inattivi che possono essere facilmente escreti nelle urine. Esempi di sostanze metabolizzate nelle reazioni di fase 1 includono la nicotina, il paracetamolo, il benzene e gli idrocarburi poliaromatici.
Reazioni di fase 2
La biotrasformazione di fase II è spesso catalizzata dagli enzimi della classe delle transferasi che catalizzano reazioni di coniugazione. Gli enzimi tipici sono la glucuronosiltransferasi, la solfotransferasi, la glutatione-S-transferasi, la N-acetiltransferasi e la metiltransferasi.
Le reazioni di fase 2, collegano una porzione endogena, generalmente idrofila, al farmaco originale nell’ipotesi che siano già presenti gruppi polari o al metabolita della fase 1.
I gruppi endogeni più comuni sono l’acido glucuronico, vari amminoacidi, il tripeptide glutatione o il solfato. Il coniugato idrosolubile viene infine eliminato dalla cellula mediante proteine di trasporto e infine escreto attraverso la via renale o biliare. Questa fase di trasporto è considerata la fase III del metabolismo dei farmaci.
