Paracetamolo: tutto ciò che si deve sapere

Il paracetamolo o acetaminofene è un farmaco utilizzato a livello mondiale come analgesico e antipiretico. A differenza di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene o l’aspirina, il paracetamolo ha una minima azione anti-infiammatoria.

Pertanto, è più comunemente utilizzato per trattare il dolore di lieve o moderata entità, come mal di testa, mal di denti, dolori muscolari e articolari.
Le proprietà antidolorifiche del paracetamolo sono state scoperte per caso nel 1893 quando si scoprì che l’acetanilide poteva ridurre la febbre negli animali.

Questa scoperta suscitò l’interesse degli scienziati verso le potenziali proprietà antipiretiche del composto che tuttavia era tossico anche in dosi moderate.
Negli anni successivi, altri ricercatori continuarono gli studi sull’acetanilide e i suoi derivati. Nel 1897, il chimico francese Harmon Northrop Morse che aveva sintetizzato l’acetanilide ne modificò la struttura.

Il nuovo composto mostrò proprietà analgesiche e antipiretiche simili a quelle dell’acetanilide, ma senza alcuni degli effetti collaterali indesiderati di quest’ultima, essendo meno tossico.

Struttura del paracetamolo

Il paracetamolo è un membro della classe dei fenoli poiché presenta un gruppo idrossile (-OH) legato ad un anello aromatico. Esso è un 4-amminofenolo in cui uno degli idrogeni attaccati al gruppo amminico è stato sostituito da un gruppo acetilico.

struttura paracetamolo da Chimicamo
paracetamolo

Si presenta sotto forma cristallina con una solubilità in acqua di 19 g/L a 28°C. Ha formula C8H9NO2, è un debole ossidante e un acido debole con un pKa di 9.7 pertanto una soluzione acquosa satura ha un pH di circa 6

Il  suo nome I.U.P.A.C. è N-(4-idrossifenil)acetammide in quanto presenta il gruppo -OH in posizione para rispetto al gruppo ammidico. L’unica differenza con l’acetanilide è costituita proprio dalla presenza di questo gruppo -OH

Sintesi

Può essere ottenuto attraverso diverse vie sintetiche come, ad esempio, per acetilazione del p-amminofenolo ottenuto dalla riduzione del p-nitrofenolo con anidride acetica in presenza di acido solforico quale catalizzatore.

sintesi paracetamolo da Chimicamo
sintesi

Il prodotto di partenza per la sintesi industriale è il fenolo che presenta il gruppo -OH che è un attivante che orienta la sostituzione in posizione orto e para. Pertanto, a seguito di nitrazione, si ottiene una miscela di orto e para-nitrofenolo

L’ isomero orto è rimosso mediante distillazione in corrente di vapore e il para-nitrofenolo è sottoposto a idrogenazione catalitica in presenza di Nichel Raney ottenendosi il p-amminofenolo.

Infine il gruppo amminico reagisce con l’anidride acetica per dare il gruppo ammidico a seguito di acetilazione.

Un metodo alternativo per attenere il p-amminofenolo consiste nel trattare il nitrobenzene con cloruro di ammonio in presenza di zinco seguita da cristallizzazione. Si ottiene la fenilidrossilammina che, in presenza di acido solforico dà il p-amminofenolo

Meccanismo di azione

Dopo oltre 100 anni dalla sua diffusione non è ancora completamente noto l’esatto meccanismo d’azione del paracetamolo. Storicamente, si riteneva che l’algesia derivasse esclusivamente dal suo effetto inibitorio dipendente dall’enzima ciclossigenasi (COX) sulla sintesi delle prostaglandine che causano infiammazione e sensazione di dolore. Tuttavia il paracetamolo non riduce l’infiammazione dei tessuti come gli altri FANS.

Per giustificare questo comportamento è considerata la cascata dell’acido arachidonico in cui sono prodotti fattori infiammatori come in particolare i prostanoidi grazie agli enzimi ciclossigenasi e lipossigenasi.

La cascata prende avvio con il rilascio di acido arachidonico dalla membrana cellulare in seguito ad uno stimolo lesivo; in seguito, l’acido arachidonico è ossidato ad opera degli enzimi cicloossigenasi (COX) e lipoossigenasi (LOX), con formazione di prostanoidi e leucotrieni.

La ciclossigenasi ha due siti attivi denominati COX e POX e pertanto la conversione dall’acido arachidonico ai prostanoidi è infatti un processo a due stadi. L’attività enzimatica della COX si basa sul suo essere in forma ossidata e si suggerisce che il paracetamolo interferisca quindi indirettamente con questo agendo come co-substrato riducente nel sito di POX.

Paracetamolo: effetti collaterali

Pur non necessitando di prescrizione medica il paracetamolo è potenzialmente più pericoloso di altri farmaci da banco perché un consumo eccessivo può provocare insufficienza epatica e danni epatici potenzialmente letali.

ossidazione del paracetamolo da Chimicamo
ossidazione del paracetamolo

Infatti uno dei prodotti che si formano dal suo metabolismo è l’N-acetil-p-benzochinone immina, che è un sottoprodotto tossico ottenuto per ossidazione che induce la produzione di specie reattive dell’ossigeno nel rene e nel fegato, con conseguente danni che, in casi estremi possono portare alla morte.

È quindi necessario seguire scrupolosamente la posologia indicata e consultare il proprio medico o il farmacista. Inoltre  è difficile valutare la gravità di un eventuale avvelenamento a causa dell’assenza di sintomi precoci specifici e purtroppo  il sovradosaggio di paracetamolo rimane la principale causa di morte o trapianto per insufficienza epatica acuta in molte parti del mondo.

L’unico antidoto è l’acetilcisteina ma poiché suoi meccanismi d’azione sono ancora poco chiari vi è incertezza sulla dose ottimale e sulla durata del trattamento ed esistono notevoli differenze tra le varie nazioni relative alle indicazioni per la terapia antidotica

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