Benzodiazepine
Le benzodiazepine sono un’importante classe di composti eterociclici note per le loro diverse proprietà fisico-chimiche e biologiche. Assumono il nome di benzodiazepine perché nella loro struttura chimica presentano un anello benzenico unito ad un altro anello eterociclico a sette elementi denominato diazepina. Hanno quindi una struttura ciclica che costituita da un anello benzenico e da un eterociclo in cui sono presenti due atomi azoto spesso nelle posizioni 1 e 4 ma che possono essere anche nelle posizioni 1 e 5 o 2 e 3.
Composti diversi hanno gruppi laterali diversi legati a questa struttura centrale in posizione 1, 2, 5 o 7 e pertanto vi sono un’ampia gamma di specie che possono essere classificate come benzodiazepine che rappresentano una classe strutturale di composti usati come ipnotici, ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti che agiscono sul sistema nervoso centrale.
La scoperta delle benzodiazepine avvenne in modo casuale nel 1957 grazie al chimico polacco-americano Leo Sternbach e il suo gruppo di ricerca, che lavorando nei laboratori Hoffmann-La Roche ottenne il clordiazepossido che ha formula C16H14ClN3O ed è utilizzato per trattare l’ansia, l’astinenza acuta da alcol e per alleviare la paura e l’ansia prima di un intervento chirurgico.
Sintesi delle benzodiazepine
Un metodo semplice e versatile per la sintesi delle 1,5-benzodiazepine prevede una reazione di condensazione di o-fenilendiammina il cui nome I.U.P.A.C. è 1,2-diamminobenzene e di suoi derivati con chetoni ciclici o aciclici in presenza di una quantità catalitica della zeolite H-MCM-22 usando acetonitrile come solvente a temperatura ambiente.
Di recente si è adottata la sintesi in condizioni prive di solventi dalla reazione tra o-fenilendiammina e un chetone in presenza della zeolite HY a 50 °C. Questo processo offre una sintesi facile ed efficiente di 1,5-benzodiazepine sostituite in rese elevate e offre il vantaggio di una semplicità operativa, non tossicità, basso costo, facile recupero e scarso impatto ambientale dato che il catalizzatore viene recuperato tramite filtrazione e riutilizzato più volte senza perdite significative nella sua attività catalitica.
Un altro metodo per la sintesi di derivati della 1,5-benzodiazepina in assenza di solventi a temperatura ambiente prevede l’utilizzo di un catalizzatore eterogeneo costituito da un sale di argento dell’acido tungstosilicico. Questo catalizzatore mostra una elevata attività catalitica e, oltre a poter essere riciclato, offre rese fino all’88%.
La 1,4-benzodiazepina -2-one e la 1,4-benzodiazepina-2,5-dione sono considerate i membri più potenti della famiglia delle 1,4-benzodiazepine non solo per le loro ampie applicazioni cliniche, ma anche per la loro capacità di subire varie modifiche per fornire diverse strutture biologicamente attive. Per la sintesi in fase solida di 1,4-benzodiazepina-2,5-dione sono utilizzati derivati dell’acido antranilico, esteri contenenti un gruppo amminico e agenti alchilanti
Meccanismo di azione
Grazie alla loro elevata solubilità nei lipidi, le benzodiazepine possono penetrare nel cervello e causare un’azione rapida ed efficace attraverso l’interferenza con il meccanismo di trasmissione dell’impulso nervoso. Per comprendere ciò, è necessario tenere presente che il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale è l’acido γ-amminobutirrico (GABA).
Esso è un neurotrasmettitore inibitorio riducendo la capacità di una cellula nervosa di ricevere, creare o inviare messaggi chimici ad altre cellule nervose. L’acido γ-amminobutirrico è noto per produrre un effetto calmante e si ritiene svolga un ruolo importante nel controllo di ansia, stress e paura.
Appartiene a una famiglia di recettori associati a canali ionici, formati da combinazioni di subunità proteiche con elevata selettività per lo ione cloruro che conducono gli ioni cloruro attraverso le membrane cellulari neuronali. Esso espleta le proprie funzioni biologiche legandosi ai suoi specifici recettori: il GABA-A, il GABA-B e il GABA-C. Sul recettore GABA-A sono presenti due siti di legame GABA e un singolo sito di legame per le benzodiazepine che si legano al sito di legame e modificano la disposizione tridimensionale del recettore favorendo l’apertura del canale del cloruro da parte dell’azione del GABA.
Questo legame aumenta la conduzione totale degli ioni cloruro attraverso la membrana cellulare neuronale. Questo incremento di ioni cloruro porta ad una iperpolarizzazione del neurone e, di conseguenza, ad una diminuzione dell’attività neuronale
