Dendrimeri PAMAM

Con l’acronimo PAMAM da polyamidoamine si indicano dendrimeri delle poliammidoammine iperramificati che mostrano una distribuzione ristretta del peso molecolare e caratteristiche di dimensione e forma definite.

I PAMAM sono tra i dendrimeri più studiati in virtù della loro pronta disponibilità, nonché della loro struttura dendritica e delle caratteristiche che mimano i peptidi e le proteine. Infatti, a causa della presenza di un gran numero di funzionalità ammidiche e amminiche terziarie nelle cavità e gruppi amminici primari sulla superficie, i primissimi dendrimeri PAMAM sviluppati da Tomalia erano stati concepiti originariamente per imitare le proteine.

I dendrimeri PAMAM con un’elevata densità di cariche cationiche mostrano interazioni elettrostatiche con gli acidi nucleici formando complessi con acidi nucleici detti dendriplex in grado di preservare gli acidi nucleici dalla degradazione.

Attualmente vari dendrimeri PAMAM con diversi nuclei, unità di ramificazione e gruppi terminali sono stati ideati e costruiti per un’ampia gamma di applicazioni tra cui dispositivi molecolari, sensori, catalizzatori, farmaci, diagnostica e veicoli per la somministrazione di farmaci. Oltre alle loro proprietà dendritiche e alle caratteristiche mimetiche di peptidi e proteine, la diffusione dei dendrimeri PAMAM deriva dalla loro disponibilità tramite sintesi affidabile e a basso costo.

Sintesi dei dendrimeri PAMAM

Una delle prime famiglie di dendrimeri sintetizzate e quindi più studiate è quella dei dendrimeri PAMAM. La sintesi di questi dendrimeri può essere effettuata attraverso la via divergente che prevede la costruzione del dendrimero a partire da un nucleo multifunzionale che si estende verso l’esterno mediante una serie di reazioni ripetitive.

Nel 1985, Tomalia et al. hanno riportato la sintesi divergente di questo tipo di dendrimeri, la prima famiglia completa di dendrimeri sintetizzata dalla generazione 1 alla 7 che coinvolge una sequenza iterativa di due reazioni costituita dall’addizione e dall’ammidazione di Michael.

Il loro nucleo è solitamente l’ammoniaca o l’etilendiammina, alla quale vengono aggiunti acrilato di metile ed etilendiammina  in base al numero desiderato di generazioni G0, G1, G2, G3, G4, ecc. È anche possibile avere generazioni chiamate G0.5 terminando la sequenza di reazione dopo l’aggiunta di acrilato di metile che porta a gruppi carbossilato terminali.

Il nucleo è sottoposto ad addizione di Michael con acrilato di metile per generare dendrimeri con terminazione di esteri. La successiva ammidazione dei dendrimeri terminati con esteri utilizzando etilendiammina produce i dendrimeri PAMAM terminati con ammine.

I dendrimeri PAMAM terminati con esteri possono essere ulteriormente sottoposti a idrolisi per fornire i corrispondenti dendrimeri terminati con acido carbossilico. In alternativa, sostituendo l’etilendiammina con l’etanolammina nella fase di ammidazione, è possibile sintetizzare dendrimeri PAMAM con terminazione idrossilica.

Complessazione di farmaci con dendrimeri PAMAM

I farmaci idrofobici con bassa solubilità possono essere fisicamente incapsulati o intrappolati all’interno delle cavità dei dendrimeri PAMAM. Questo incapsulamento molecolare è responsabile del miglioramento della solubilità in acqua e del profilo di rilascio controllato.

È fondamentale notare che queste interazioni fisiche tra PAMAM e farmaci nei complessi in soluzione acquosa possono essere controllate attraverso una serie di interazioni non covalenti come il legame a idrogeno, le interazioni elettrostatiche, l’impedimento sterico e le interazioni idrofobiche.

Queste interazioni possono avere effetti sul profilo di rilascio del farmaco in cui i gruppi amminici rimangono deprotonati, mentre i rami si uniscono contraendosi nel nucleo centrale. Questo meccanismo controlla il processo di rilascio del farmaco in diversi ambienti. Pertanto, il rilascio del farmaco dai dendrimeri PAMAM ha sempre una proprietà sensibile al pH e tende ad essere più rapido in ambienti acidi.

La coniugazione covalente dei farmaci a questo tipo di dendrimeri  è utilizzata per migliorare l’efficienza terapeutica e la solubilità, ridurre la tossicità non specifica e fornire un profilo di rilascio prolungato del farmaco.

La somministrazione mirata di farmaci utilizzando nanomateriali come i leganti recanti dendrimeri PAMAM presenta diversi vantaggi come la protezione delle cellule normali dagli agenti citotossici e la riduzione degli effetti collaterali dose-dipendenti dei farmaci oltre a poter superare la resistenza ai farmaci delle cellule tumorali