Lipoproteine a bassa densità

Le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL acronimo di Low Density Lipoproteins), note come colesterolo cattivo sono i principali trasportatori di colesterolo, colesterolo esterificato e trigliceridi nel sangue e sono costituite da lipidi e proteine, che si assemblano per formare un complesso supramolecolare con una massa molecolare superiore a 2.5 – 3.0 milioni di Da.

Una elevata presenza di lipoproteine ​​a bassa densità nel sangue, che dovrebbe essere inferiore a 100 mg/dL, dovuta a fattori genetici o a una alimentazione eccessiva o poco sana, aumenta la quantità e lo spessore delle placche aterosclerotiche che poi portano a patologie quali aterosclerosi. L’otturazione delle arterie causata da queste placche porta poi frequentemente a degli infarti di tipo cardiaco o cerebrale.

La circolazione delle lipoproteine ​​a bassa densità garantisce un apporto costante di colesterolo ai tessuti e alle cellule. Il colesterolo è necessario per la sintesi delle membrane, la modulazione della fluidità delle membrane e la regolazione delle vie di segnalazione cellulare.

Struttura delle lipoproteine a bassa densità

Le lipoproteine a bassa densità sono particelle lipoproteiche entro i limiti di densità di 1.019–1.063 g/mL e pertanto formano un gruppo eterogeneo di particelle che variano notevolmente in dimensioni, composizione e struttura.

Le lipoproteine ​​a bassa densità  sono costituite da due compartimenti principali, vale a dire un nucleo apolare, composto principalmente da esteri del colesterolo, quantità minori di trigliceridi e parte del colesterolo libero non esterificato. Il nucleo è circondato da un guscio esterno anfipatico composto da un monostrato di fosfolipidi contenente la maggior parte delle molecole colesterolo libero non esterificato e una singola copia di apo-B100, che è una delle più grandi glicoproteine ​​monomeriche conosciute coinvolta nel metabolismo dei lipidi.

Hanno un diametro medio di 22 nm, con un nucleo costituito da circa 170 molecole di trigliceridi e 1600 molecole di colesterolo e il monostrato superficiale comprende circa 700 molecole di fosfolipidi e una singola copia di apoB-100.

Inoltre le lipoproteine a bassa densità contengono circa 600 molecole di colesterolo non esterificato, di cui circa un terzo si trova nel nucleo e due terzi nella superficie.  I principali componenti fosfolipidici sono la fosfatidilcolina e la sfingomielina.

ApoB-100

L’apo-B100 è una glicoproteina con una catena polipeptidica è costituita da 4536 residui di amminoacidi   avente una massa molecolare stimata di circa 550 kDa per la forma glicosilata che è il principale componente proteico delle lipoproteine a bassa densità.

La sua funzione non è solo quella di consentire il trasporto sanguigno del colesterolo ma anche quella di riconoscere i recettori specifici per le lipoproteine a bassa densità di cui sono dotate le membrane di alcune cellule. L’interazione tra le lipoproteine a bassa densità circolanti ed il proprio recettore si realizza attraverso l’apoB100 che è il ligando fisiologico ed è quindi ampiamente il responsabile della regolazione dei livelli di colesterolo cattivo.

Sulla  base di elementi della struttura secondaria sono stati identificati cinque domini consecutivi che rappresentano i principali motivi conformazionali di apo-B100. I singoli domini sono collegati da regioni di collegamento interdominio flessibili, che consentono movimenti relativi dei domini tra loro.

Le lipoproteine ​​a bassa densità si formano nella circolazione mediante conversione lipolitica delle lipoproteine VLDL (acronimo di Very Low Density Lipoprotein) ricche di trigliceridi. Questa trasformazione mediata da enzimi è accompagnata da una contrazione delle dimensioni delle particelle da circa 50-80 nm a circa 20 nm.

Nel corso del rimodellamento, l’apo-B100 rimane legato al suo nanocarrier stabilizzando l’assemblaggio lipidico mantenendo l’integrità strutturale. Per raggiungere questo obiettivo, l’apoB100 deve diventare più o meno condensato a seconda della densità dell’impaccamento lipidico.

LDP e aterosclerosi

L’aterosclerosi è responsabile di una elevata mortalità e la riduzione delle lipoproteine ​​a bassa densità, che sono fondamentali per la formazione e la progressione delle placche aterosclerotiche, è una delle principali misure di prevenzione nei pazienti con malattia aterosclerotica.

L’aterosclerosi rappresenta una malattia infiammatoria sistemica, cronica, della parete arteriosa e costituisce una risposta infiammatoria al danno endoteliale, innescata dall’interazione simultanea di molteplici fattori di rischio, tra cui la dislipidemia e lo stress ossidativo.

L’assunzione di tali particelle da parte delle cellule richiede il loro legame ad un recettore specifico concentrato in regioni specializzate della membrana cellulare rivestite da una specifica proteina strutturale chiamata clatrina. Il complesso LDL-LDLR viene poi internalizzato mediante endocitosi: il recettore viene riciclato mentre le lipoproteine ​​a bassa densità vengono trasportate ai lisosomi dove il colesterolo è rilasciato per essere usato dalle cellule.

Un endotelio disfunzionale facilita l’ingresso delle lipoproteine ​​aterogene, costituite da una glicoproteina polimorfa apo(a) legata covalentemente ad una porzione di lipoproteina contenente apoB100 costituita da un nucleo di esteri del colesterolo e triacilgliceroli a sua volta circondata da un guscio di fosfolipidi e colesterolo libero nella tonaca intima, sia attraverso il recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità che attraverso l’infiltrazione diretta attraverso l’endotelio.

Il processo di sviluppo della placca inizia con una lesione nel tessuto endoteliale, consentendo alle lipoproteine ​​a bassa densità di spostarsi dal sangue alla tonaca intima e diventare lipoproteine ​​a bassa densità ossidate (ox-LDL) dai radicali liberi che sono rilasciati continuamente da reazioni biochimiche all’interno del corpo, inclusa la tonaca intima.

Livelli elevati di lipoproteine ​​a bassa densità ossidate sono generalmente considerati un fattore di rischio elevato per eventi cardiovascolari a causa del suo ruolo centrale nella formazione della placca aterosclerotica. Le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate possono interagire con più tipi di cellule come fibroblasti, proteine SMC, cellule endoteliali, macrofagi e piastrine e influenzare le loro normali funzioni fisiologiche attraverso varie vie di segnalazione.

Le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate possono stimolare le cellule endoteliali a produrre citochine che attraggono i monociti circolanti nel sangue verso l’endotelio danneggiato, aggravando l’infiltrazione cellulare infiammatoria delle cellule endoteliali, esacerbando ulteriormente il danno endoteliale.

Le placche aterosclerotiche con elevati livelli di lipoproteine ​​a bassa densità ossidate corrono un rischio maggiore di rottura e per questo motivo, le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate possono avere un potenziale come marcatore della placca vulnerabile, particolarmente rilevante nell’imaging diagnostico mirato dell’aterosclerosi e nel targeting della somministrazione di agenti terapeutici.

L’aterosclerosi, che può colpire la maggior parte delle arterie del corpo, comprese le arterie del cuore, del cervello, delle braccia, delle gambe, del bacino e dei reni, è una patologia molto comune sebbene molte persone non ne sono consapevoli dato che i sintomi dell’aterosclerosi spesso non iniziano finché un’arteria non è molto stretta o bloccata.