Amminoglicosidi
Gli amminoglicosidi sono una classe di antibiotici utilizzati per trattare gravi infezioni batteriche, come quelle causate da batteri Gram-Negativi e, in particolare, Pseudomonas aeruginosa. Sebbene non siano antibiotici di ultima generazione, gli amminoglicosidi costituiscono ancora una possibile opzione nella lotta alle infezioni.
Gli amminoglicosidi sono antibiotici naturali o semisintetici ad ampio spettro derivati da actinomiceti che agiscono tramite l’inibizione della sintesi proteica. L’attività ad ampio spettro degli amminoglicosidi è potenziata in vitro in modo sinergico con altre classi di antimicrobici.
Questo fenomeno, in cui l’effetto combinato di due agenti antimicrobici è maggiore della somma dei loro effetti individuali, si verifica in modo particolare tra amminoglicosidi e agenti attivi sulla parete cellulare come i β-lattamici.
Sono usati nel trattamento di gravi infezioni dell’addome e del tratto urinario, infezioni complicate della pelle, delle ossa o dei tessuti molli, gravi malattie infiammatorie pelviche, batteriemie, infezioni oculari, infiammazioni dell’orecchio, sepsi neonatale ed endocardite.
Classificazione degli amminoglicosidi
Gli amminoglicosidi sono caratterizzati da una struttura centrale di zuccheri amminici legati tramite legami glicosidici a un amminociclitolo dibasico. Un ciclitolo è un cicloalcano contenente almeno tre gruppi idrossilici -OH, ciascuno legato ad un differente atomo di carbonio. Pertanto gli amminociclitoli sono sostanze in cui è legato almeno un gruppo amminico al ciclitolo.
![strutture strutture](https://chimicamo.org/wp-content/uploads/2024/07/strutture.jpg)
Le frazioni amminiche sono per lo più protonate nei mezzi biologici quindi questi antibiotici possono essere considerati specie policationiche allo scopo di comprendere le loro interazioni biologiche. Essi infatti mostrano un’affinità di legame per gli acidi nucleici.
Gli amminoglicosidi sono classificati in base al modello di sostituzione del ciclotolo. Le due sottoclassi più importanti sono la deossistreptamina 4,5-disostituita, ad esempio, neomicina, e la deossistreptamina 4,6-disostituita, ad esempio, gentamicina, kanamicina.
La neomicina, isolata per la prima volta da Streptomyces fradiae e Streptomyces albogriseus, nel 1949 ha formula C23H46N6O13 ed ha un’eccellente attività contro i batteri Gram-negativi ed è parzialmente efficace contro i batteri Gram-positivi.
![gentamicina gentamicina](https://chimicamo.org/wp-content/uploads/2024/07/gentamicina.png)
La gentamicina, prodotta da Micromonospora purpurea, ha formula C21H43N5O7 e mostra una elevata attività contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi è usata per trattare serie infezioni quali setticemia, meningite, bronchite, polmonite. Grazie alla sua rapida attività battericida e ai bassi livelli di resistenza, la gentamicina è un farmaco estremamente utile quando è necessario un controllo tempestivo di un’infezione grave.
Secondo un’altra classificazione generalmente accettata basata sullo spettro d’azione e sulle caratteristiche dello sviluppo della resistenza, vengono identificate quattro generazioni di amminoglicosidi, ovvero la generazione I come streptomicina, neomicina, kanamicina, monomicina, generazione II come la gentamicina, generazione III come tobramicina, amikacina, netilmicina, sisomicina e IV come la isepamicina oltre a una nuova generazione costituita da neoglicosidi, a cui ora appartiene la plazomicina.
Meccanismo di azione
L’ingresso dell’amminoglicoside nelle cellule batteriche è costituito da tre fasi distinte, la prima delle quali aumenta la permeabilità della membrana batterica, mentre la seconda e la terza sono dipendenti dall’energia.
La prima fase comporta il legame elettrostatico dell’amminoglicoside policationico ai componenti caricati negativamente della membrana batterica, come i fosfolipidi e gli acidi teicoici, polimeri di alcoli polivalenti legati tra loro attraverso un gruppo fosfato dei Gram-positivi e i fosfolipidi e il lipopolisaccaride degli organismi Gram-negativi, seguito dallo spostamento degli ioni magnesio.
![meccanismo di azione meccanismo di azione](https://chimicamo.org/wp-content/uploads/2024/07/meccanismo-di-azione.png)
Questi cationi sono responsabili del ponte trasversale e della stabilizzazione dei componenti lipidici della membrana batterica e la loro rimozione porta alla rottura della membrana esterna, a una maggiore permeabilità e all’inizio dell’assorbimento degli amminoglicosidi.
Gli amminoglicosidi possiedono elevate affinità per alcune porzioni di RNA, in particolare l’rRNA procariotico a seconda della complementarietà strutturale tra i due e agiscono principalmente legandosi al sito amminoacilico dell’RNA ribosomiale 16S all’interno della subunità ribosomiale 30S, portando a un’errata lettura del codice genetico e all’inibizione della traslocazione.
Il meccanismo d’azione è correlato alla soppressione della sintesi proteica che può essere interrotta tramite diversi percorsi. L’inibizione della sintesi proteica e la traduzione errata delle proteine si verificano una volta che le molecole di amminoglicosidi accedono al citoplasma. Queste proteine tradotte erroneamente si inseriscono e causano danni alla membrana citoplasmatica stessa e facilitano il successivo ingresso di ulteriori molecole causando un aumento dell’inibizione della sintesi proteica, alla traduzione errata e alla morte cellulare accelerata