Acido pipecolico

L’acido pipecolico (Pip) noto anche come acido 2-piperidina carbossilico, è uno tra gli amminoacidi non proteinogenici, intermedio chirale chiave per la sintesi di molti alcaloidi e farmaci naturali. I derivati dall’acido pipecolico sono spesso cruciali per le attività biologiche di alcuni prodotti naturali microbici con applicazioni farmaceutiche.

È un importante precursore di molti utili metaboliti microbici secondari, come l’immunosoppressore rapamicina, l’agente antitumorale swainsonina, l’antibiotico peptidico virginiamicina e l’agente antielmintico marcfortina.

L’acido pipecolico si trova naturalmente nei microrganismi, nelle piante e negli animali, dove svolge molti ruoli, comprese le interazioni tra questi organismi, ed è un costituente chiave di molte molecole bioattive naturali e sintetiche come i farmaci anestetici ammidici.

L’acido pipecolico è presente nei fagioli e in altri legumi, e in quantità minori in altre piante tra cui orzo, luppolo, malto e funghi e in molti alimenti, alcuni dei quali sono la noce di macadamia, la tinda detta anche zucca indiana e il cumino.

Proprietà dell’acido pipecolico

Appartiene alla classe dei composti organici noti come α- amminoacidi ovvero amminoacidi in cui il gruppo amminico è attaccato all’atomo di carbonio immediatamente adiacente al gruppo carbossilico. L’acido pipecolico è l’acido carbossilico della piperidina ed ha formula C₆H₁₁NO₂ in cui il gruppo carbossilico si trova in posizione 2.

Come molti altri α-amminoacidi , l’acido pipecolico presenta un carbonio chirale sebbene lo stereoisomero l sia quella più comune. È detto anche omoprolina in quanto ha una struttura chimica simile e differisce dalla prolina a meno di un atomo di carbonio presente nell’anello. Si presenta sotto forma di polvere cristallina bianca solubile in acqua e ha un pK_a di 2.06.

Come tutti i composti chirali è otticamente attivo ed è quindi in grado di ruotare il piano della luce polarizzata e il valore della rotazione è antioraria e pari a – 26°

Funzioni

L’acido pipecolico è  un prodotto non proteico del catabolismo della lisina ed è un importante regolatore dell’immunità sia nelle piante che nell’uomo. La conversione dalla lisina ad acido pipecolico avviene normalmente in un processo in due fasi, in cui avviene la deaminazione della lisina viene nella posizione α o ε grazie all’enzima lisina deidrogenasi o lisina ossidasi, lasciando la corrispondente aldeide che ciclizza spontaneamente in acqua.

Il prodotto risultante viene quindi ridotto da una reduttasi specifica per produrre acido pipecolico. Nelle piante, si accumula sia nelle foglie infette che in quelle non infette in seguito a infezioni da agenti patogeni ed è stato associato alla resistenza sistemica acquisita.

Sebbene l’acido pipecolico sia ampiamente distribuito nelle angiosperme è stato scoperto che è biosintetizzato a livelli elevati in risposta a infezioni batteriche, fungine o virali in diverse specie di piante monocotiledoni e dicotiledoni, tra cui riso, patata, tabacco e soia.

Subito dopo la sua identificazione nel 1954 come prodotto naturale vegetale se ne identificò la sua origine biosintetica a partire dalla lisina.  Esperimenti condotti sui ratti evidenziarono che essi metabolizzano la lisina marcata isotopicamente con il carbonio 14 in acido pipecolico.

Ulteriori esperimenti vennero condotti con la lisina marcata isotopicamente con l’azoto 15. Questi esperimenti hanno supportato l’ipotesi la via metabolica da lisina a acido pipecolico. Svolge  molti ruoli nei microrganismi, nelle piante e negli animali  comprese le interazioni tra organismi e come precursore di molecole bioattive naturali ed è utile come precursore di peptidi non ribosomiali con nuove e innovative attività farmacologiche.

Ruolo metabolico

L’acido pipecolico è un intermedio del metabolismo della lisina e viene ossidato nei perossisomi, organelli citoplasmatici circondati da membrana contenente molti enzimi della classe delle ossidoreduttasi, dall’enzima L-pipecolato ossidasi.

La pipecolato ossidasi è un importante enzima necessario per la degradazione della L-lisina nel cervello attraverso la via dell’acido pipecolico. Una bassa espressione di questo enzima è spesso associata a diverse malattie perossisomali soprattutto di origine ereditaria.

Nei disturbi della biogenesi del perossisoma come la sindrome di Zellweger, l’adrenoleucodistrofia neonatale e malattia infantile di Refsum, l’attività di questo enzima viene persa, con conseguente aumento dei livelli di acido pipecolico. I disturbi della biogenesi del perossisoma sono un gruppo di condizioni causate da un difetto parziale o generalizzato nella biogenesi del perossisoma che comprendono forme gravi, intermedie e più lievi.

Usi

L’acido pipecolico viene utilizzato come organocatalizzatore e come nuovo substrato nella sintesi organica. Le metodologie basate sull’organocatalisi per trasformazioni asimmetriche rappresentano oggi il campo di frontiera della ricerca nella sintesi chirale.

Negli ultimi anni, l’acido pipecolico ha aperto una nuova strada come catalizzatore organico nelle reazioni di Mannich stereoselettive che forniscono sia il prodotto sin che anti con buone rese. Inoltre è utilizzato come importante substrato in varie reazioni e come elemento costitutivo nei catalizzatori peptidici.

I derivati vengono utilizzati per introdurre restrizioni conformazionali nei peptidi, ma possono anche essere utilizzati come punto di partenza per l’ottenimento di composti biologicamente attivi e utilizzati come antipsicotici, anticonvulsivanti, anestetici locali o analgesici