QSAR: relazione quantitativa struttura-attività

La relazione quantitativa struttura-attività nota anche come QSAR (acronimo di Quantitative Structure-Activity Relationship) è un’applicazione analitica che può essere usata per interpretare le relazione tra l’attività biologica di una determinata molecola e le sue caratteristiche chimico-fisiche o strutturali. Quando una molecola si trova ad oltrepassare una membrana cellulare il suo comportamento è influenzato dalle sue proprietà che sono specifiche della molecola stessa.

Le interazioni di un farmaco con le sue controparti biologiche, infatti,  sono determinate da forze intermolecolari, idrofobicità, polarità, interazioni elettrostatiche e steriche.

E’ attualmente considerato come il metodo migliore ai fini  della ricerca chimica e trova riscontri sia nel campo dell’agricoltura che in quello medico.

Tali tecniche erano già note nell’ ‘800 quando fu notato che la tossicità degli alcoli nei mammiferi diminuiva se si verificava una minore solubilità in acqua.

Tale modello matematico è costituito da una regressione che, costituisce, in termini statistici, le relazioni tra alcune variabili. Può essere usato grazie ad appositi programmi elaborati al computer per concepire farmaci di nuova generazione.

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Modello matematico

Successivamente Crum-Brown e Fraser proposero una correlazione tra le attività fisiologiche e le strutture chimiche esistenti per una serie di composti.

Tuttavia tale approccio fu sfruttato da Corwin Hansch, pioniere della ricerca farmaceutica, che elaborò un’equazione che relaziona l’attività biologica a caratteristiche elettroniche e l’idrofobicità di una serie di strutture:

log( 1/C) = k₁log P – k₂(logP)² + k₃ σ + k₄

Dove:

• C è la minima dose effettiva
• P il coefficiente di partizione dato da P = [farmaco in ottanolo]/ [farmaco in acqua]
• σ la costante di Hammett che dipende da effetti induttivi e di risonanza
• k_x delle costanti ottenute dall’analisi della regressione.

Log P rappresenta una misura dell’idrofobicità di un farmaco, ovvero una misura della sua capacità a passare attraverso una membrana.

L’obiettivo principale della QSAR è costituito dall’osservazione delle risposte biologiche a un insieme di molecole dalla relativa misurazione e dalla relazione statistica dell’attività con la struttura molecolare.

Il risultato è quello di ottenere equazioni, immagini o modelli sia in 2D che in 3D che correlano le risposte biologiche alla struttura molecolare del farmaco.

Applicazione

Nell’applicazione della QSAR si deve:

• compilare un descrittore molecolare per i composti che si prevedono dalla reazione
• esprimere l’attività biologica come funzione dei descrittori molecolari in un’equazione
• valutare l’attività del farmaco ipotizzato sulla base dei descrittori molecolari e sull’equazione elaborata stimandone il valore dopo aver fissato due valori noti.

Un esempio di come tale modello sia applicato in campo medico è la somministrazione di antivirali.

L’influenza è una delle maggiori cause di morte nel mondo dovuta alla sua alta contagiosità. In particolare, con l’avanzare dell’età, l’organismo diventa meno efficiente nel contrastare i virus che conseguentemente hanno maggiori possibilità di moltiplicarsi. Il fenomeno si accentua ancora di più se  l’anziano è affetto da patologie croniche di tipo respiratorio o cardiovascolari. La prima prevenzione dell’influenza è costituita da vaccini, che tuttavia non sempre rispondono in modo efficace. Un’alternativa ai vaccini è costituita dall’uso di antivirali la cui azione si manifesta in vari stadi della replicazione del virus.

Essi possono avere sia un effetto profilattico come, ad esempio, l’amantadina o possono agire da inibitori delle neuramidasi quali lo zanamivir che agiscono a livello di enzimi coinvolti nell’attivazione del virus dell’influenza. L’attività di tali farmaci è  analizzata con il sistema QSAR in cui sono elaborati opportuni modelli che  consentono ai ricercatori di giungere ai risultati  prefissati.